3D打印器官能否跨越技术与法规障碍，解决移植器官短缺问题？

器官移植是治疗部分器官衰竭患者的手段，仅在中国，脏器衰竭患者的器官移植需求量就达到了年均30万例。公开数据显示，2015年，中国成功完成肝脏移植2000多例、肾移植5367例，但2015年肝脏移植需求者新增4000多人，肾脏移植需求者新增了1万多人，供需差距进一步扩大，仅肝脏移植就有500多人同时在同一家医院等待，肾脏移植有2000多人在同一家医院等待。我国器官捐献率不到百万分之三，而一些国家已经达到百万分之四十。

生物3D打印技术研究的重要目标就是通过增材制造技术和再生医学技术实现组织、器官的人工培养，最终解决移植器官供体短缺的问题。然而，生物3D打印器官技术仍存在很多需要解决的难题，主要包括：材料、血管形成与法规。这三大因素是目前阻碍3D打印人工器官成为一种现实的临床治疗技术的主要障碍。

实现器官“定制”所面临的难题

从中国器官移植供需的数据中可以看到，每年等待器官移植的患者数量都多于器官捐赠的数量，所以必然有一部分患者无法及时接受器官移植，他们可能因器官衰竭而死亡。即使是那些接受了器官移植的患者，也面临着一生接受免疫抑制治疗和相关医源性疾病的困扰。

当器官供需存在差异时，医疗界就会思考新的技术和商业模式来满足需求，通过3D打印与再生医学技术制造人造器官的思路也正是在这种情况下产生的。

器官3D打印流程，图片来源：european Pharmaceutical manufacturer。

从事3D打印组织、器官研究的人员或机构不仅需要具备增材制造技术，生命科学技术，还需要建立进行人工组织、器官制造过程的数字化质量管理体系，还需要解决来自材料、血管化和法规的挑战。

 材料

在增材制造中，控制3D打印部件的物理性质是很重要的，例如需要严格控制形状、强度、柔韧性、耐化学性和表面光洁度等。生物3D打印过程也是类似的，在打印中需要将细胞打印到材料基质中，这些基质能够提供支撑、形状以及组织、器官需要的机械性能。不仅如此，这些材料在打印过程中还需与细胞具有化学相容性，同样的，在植入时也需要与人体化学相容。

生物3D打印材料也被称为“生物墨水”。一种生物3D打印方式是使用单一生物墨水打印任何希望制造的组织或器官。但是生物学表明，细胞之间的空间对细胞生物学至关重要，因此在器官打印过程中需要大量的材料来适当地支撑、维持和调节组织/器官内的细胞。

比如说，GE 医疗生命科学部门与美国西北大学进行合作，美国西北大学的科学家发明了300多种具有不同“颜色”的生物墨水，它们被用于构建生物组织。其中一种生物墨水为超弹性骨制造材料，该材料含有90%以上的羟基磷灰石，但除了羟基磷灰石之外，生物墨水中还含有部分粘合剂，这种粘合剂有助于实现弹性骨的3D打印。大多数粘合剂材料在打印过程种可以蒸发掉，或者是能够被清洗掉，留下骨状材料（羟基磷灰石）。

 血管形成

细胞与没有生命的零件有所不同，在3D打印过程中仅为细胞创造物理和化学环境是不够的，细胞还需要生物环境。这其中最大的挑战之一是如何创造血液供应，从而为细胞提供氧气并带走废物。在人体中，任何超过头发宽度并缺乏血液供应的细胞都会出现问题。

人体肝脏血管网络示意图

如果对天然组织进行观察，会发现血管系统没有整齐地设计，而是类似于半混沌的血管网络。人体的天然血管能够提供均匀的灌注（在空间内均匀供应营养和氧气）以及保持低流动阻力，但是这一点多数人造血管床都做不到。在人工血管研究领域已取得了一些进展，比如说美国高级解决方案生命科学（ASLS）的Jay Hoying 偶然发现了创建更像原生血管的方法。几年前，他使用来自老鼠的腹部脂肪做为实验模型，发现撕裂的小块微血管将自发地生长新血管（血管生成），并且这些新血管将自组装成血管床，重建半混沌天然结构。当他将这些血管床铺放在不同的组织（心脏，肝脏，肾脏，神经）时，它们会自发地产生类似于天然身体组织中发现的血管床。

 监管审批

医疗监管审批是3D打印骨科植入物所面临的最大挑战之一，同样也是生物3D打印医疗产品所面临的挑战。通常情况下，美国食品药品监督管理局（FDA）规定，在生产多件相同的医疗产品时应使用相同设计方案，监管程序需要确保的是，产品安全有效并且具有一致性。

然而，与T细胞疗法等其他“精准药物”一样，生物3D打印器官、组织的主要优势在于每种产品都是针对患者量身定制的。这给医疗监管机构造成了重大挑战，因为在为每位患者“制造”器官时所使用的细胞可能都是独一无二的。

在此情况下，FDA 所面临的挑战是对这类医疗产品的制造工艺进行监管，而并非像以往那样对产品进行监管。组织、器官的3D打印过程质量控制以及验证是至关重要的，整个过程从患者成像开始，到为患者创建定制化的组织3D模型，在打印组织或器官的每一层时，有必要根据设计验证其物理特性、化学特性以及生物学特性。

虽然如何对生物3D打印组织、器官进行医疗监管是充满挑战的，但是并非没有任何依据可循，最近FDA批准的自体T细胞疗法，为医疗监管机构制定定制和自体组织/器官的制造指南提供了可借鉴的思路。

 Review

组织、器官再生并不是个新概念，几十年来，生物工程师生物工程师和临床医生一直在开展这个领域的研究。但是在以往的再生医学研究中，人们从未像今天这样有机会同时利用生物学、3D打印技术和数字化分析来进行再生医学的研究。

除了交叉学科技术的发展，医疗监管环境也逐渐利好，因为监管机构已开始探索个性化医疗，就拿国内来说《定制式医疗器械监督管理规定（试行）征求意见稿》现已发布，其中对于定制式医疗器械的设计开发、生产、质量控制等方面有着详细的规定。

在生物3D打印技术的应用层面上，虽然提供临床所需的功能齐全的人造器官还有很长的路要走，但GE医疗生命科学领域的专家认为在短期内少量3D打印人造组织将成为可能，并且还列举了两个典型的3D打印人工组织的应用场景：

- 在颅颌面手术中，很多患者需要移植健康的血管骨。目前，这种骨骼来自患者的其他部位，例如腓骨，髋部等，这种移植手术时间长，价格昂贵，并且恢复时间长。而通过生物3D打印技术制造的血管骨则有望替代目前的自体移植。

- 膝关节软骨可以保护膝关节半月板，软骨过度使用及磨损可能导致膝关节炎，严重的患者需要接受膝关节置换手术，植入金属人造膝关节植入物。但是膝关节置换手术非常昂贵，并且使用寿命有限，如果尽早移植带有活性的3D打印半月板，将减少膝关节出现永久性损坏的可能性，并减少治疗费用。

这类相对简单的3D打印人体组织的研究将为人们创建复杂器官奠定基础。

参考资料：
可移植器官资源分配要公平公正公开
Bioprinted materials can be used to repair damaged organs
The future of 3D bioprinting in precision health
Bioprinting for stem cell research